Genoma

Nature Genetics volume 55, pagine 973–983 (2023) Citare questo articolo

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Distinti meccanismi tessuto-specifici mediano l’azione dell’insulina negli stati di digiuno e postprandiali. Precedenti studi genetici si sono concentrati in gran parte sulla resistenza all’insulina nello stato di digiuno, dove domina l’azione epatica dell’insulina. Qui abbiamo studiato le varianti genetiche che influenzano i livelli di insulina misurati 2 ore dopo un test con glucosio in >55.000 partecipanti provenienti da tre gruppi di origine. Abbiamo identificato dieci nuovi loci (P <5 × 10−8) non precedentemente associati alla resistenza all'insulina post-challenge, otto dei quali hanno dimostrato di condividere la loro architettura genetica con il diabete di tipo 2 nelle analisi di colocalizzazione. Abbiamo studiato i geni candidati in un sottoinsieme di loci associati in cellule in coltura e identificato nove geni candidati recentemente implicati nell'espressione o nel traffico di GLUT4, il trasportatore chiave del glucosio nell'assorbimento postprandiale del glucosio nei muscoli e nel grasso. Concentrandoci sulla resistenza all’insulina postprandiale, abbiamo evidenziato i meccanismi d’azione nei loci del diabete di tipo 2 che non sono adeguatamente catturati dagli studi sui tratti glicemici a digiuno.

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Le statistiche riassuntive GWAS saranno rese disponibili agli investigatori MAGIC.

Sito web (https://magicinvestigators.org/downloads/) e catalogo GWAS (https://www.ebi.ac.uk/gwas/home): GCST90267567, GCST90267568, GCST90267569, GCST90267570, GCST90267571, GCST90267572, GCST90267573 , GCST90267574, GCST90267575, GCST90267576, GCST90267577 e GCST90267578.

I dati della coorte Fenland possono essere richiesti da ricercatori in buona fede per scopi scientifici specifici tramite il sito web dello studio (https://www.mrc-epid.cam.ac.uk/research/studies/fenland/information-for-researchers/) . I dati saranno condivisi attraverso un accordo istituzionale di condivisione dei dati oppure saranno presi accordi affinché le analisi vengano condotte in remoto senza la necessità di trasferire i dati.

Tutti i dati utilizzati nelle analisi di associazione del punteggio di rischio genetico sono disponibili presso la Biobanca del Regno Unito su richiesta (https://www.ukbiobank.ac.uk). Tutte le analisi nella biobanca del Regno Unito in questo manoscritto sono state condotte con la domanda 44448. Ulteriori dettagli sullo studio RISC e sulla disponibilità dei dati possono essere trovati qui: http://www.egir.org/egirrisc/. Il progetto Genotype-Tissue Expression (GTEx) è stato sostenuto dal Fondo comune dell'Ufficio del Direttore degli Istituti nazionali di sanità e da NCI, NHGRI, NHLBI, NIDA, NIMH e NINDS. I dati utilizzati per le analisi descritte in questo manoscritto possono essere ottenuti dal portale GTEx (https://www.gtexportal.org/home/) e dal numero di accesso dbGaP phs000424.v8.p2. Le annotazioni normative sul genoma di ENCODE (https://www.encodeproject.org/) e Roadmap Epigenomics Consortium (https://egg2.wustl.edu/roadmap/web_portal/) sono state esplorate tramite UCSC Genome Browser (http://genome. ucsc.edu). I dati pubblicati sul sequenziamento dell'RNA 3T3-L1 differenziato utilizzati in questo studio sono disponibili presso l'adesione GEO GSE129957 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). I dati di origine sono forniti con questo documento.

Per generare risultati non è stato utilizzato alcun codice personalizzato o algoritmo precedentemente non segnalato. Per l'analisi dei dati sono stati utilizzati i seguenti software e pacchetti: METAL v.2011-03-25 (http://csg.sph.umich.edu/abecasis/Metal/download/), random-metal v.2017-07-24 (https://github.com/explodecomputer/random-metal), regressione del punteggio di disequilibrio del collegamento v.1.0.1 (https://github.com/bulik/ldsc), R v.3.6.0 e v.4.0. 3 (https://www.r-project.org/). Pacchetti R coloc v.5.1.0 (https://cran.r-project.org/web/packages/coloc/).

0.05)./p> 0.05). Abbreviations denote: IFC_OGTT – IFC calculated using OGTT measures, ISI_OGTT – Modified Stumvoll ISI calculated using OGTT measures. M_I – M/I index of insulin sensitivity measured by clamp. InsC0c – insulin measured at 0 min during clamp. InsO0c—insulin measured at 0 min during OGTT. InsC120c—insulin measured at 120 min during clamp. InsO120c—insulin measured at 120 min during OGTT. InsC_20c—insulin measured at 20 min before clamp. EGP_B—basal glucose production, EGP_SS—glucose production during clamp, GCR_B—basal glucose clearance, ml/min/kg lean body mass, GCR_SS—steady state glucose clearance, ml min−1 kg−1 lean body mass, icl_clamp—peripheral insulin clearance (1 min−1 m−2), icl_OGTT—endogenous ‘pre-hepatic’ clearance during the OGTT, hie_0—hepatic insulin extraction during clamp, OGIS—oral glucose insulin sensitivity index (ml min−1 m−2). ISR5dr—insulin secretion 5 mM glucose, beta cell dose response (pmol min−1 m−2). ISR0 basal insulin secretion (pmol min-1m-2). ISRtot—total insulin secretion (nmol m−2)./p>

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