Trofinetide per il trattamento della sindrome di Rett: uno studio randomizzato di fase 3

Nature Medicine (2023) Citare questo articolo

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La sindrome di Rett è un raro disturbo genetico dello sviluppo neurologico. Il trofinetide è un analogo sintetico della glicina-prolina-glutammato, il tripeptide N-terminale della proteina del fattore di crescita insulino-simile 1, e ha dimostrato un beneficio clinico negli studi di fase 2 nella sindrome di Rett. In questo studio di fase 3 (https://clinicaltrials.gov identificatore NCT04181723), le donne con sindrome di Rett hanno ricevuto trofinetide orale due volte al giorno (n = 93) o placebo (n = 94) per 12 settimane. Per gli endpoint coprimari di efficacia, la variazione della media dei minimi quadrati (LSM) dal basale alla settimana 12 nel Rett Syndrome Behavior Questionnaire per trofinetide rispetto al placebo è stata di -4,9 rispetto a -1,7 (P = 0,0175; dimensione dell'effetto d di Cohen, 0,37) e LSM Clinical L’impressione-miglioramento globale alla settimana 12 è stata di 3,5 contro 3,8 (P = 0,0030; dimensione dell’effetto, 0,47). Per l'endpoint secondario chiave di efficacia, la variazione LSM dal basale alla settimana 12 nel punteggio composito sociale della Communication and Symbolic Behavior Scales Developmental Profile Infant-Toddler Checklist Social Composite è stata di -0,1 rispetto a -1,1 (P = 0,0064; dimensione dell'effetto, 0,43). Gli eventi avversi comuni emersi dal trattamento includevano diarrea (80,6% per trofinetide rispetto a 19,1% per il placebo), che era per lo più di gravità da lieve a moderata. È stato osservato un miglioramento significativo per trofinetide rispetto al placebo per gli endpoint coprimari di efficacia, suggerendo che trofinetide fornisce benefici nel trattamento dei sintomi principali della sindrome di Rett.

La sindrome di Rett (RTT) è un raro disturbo genetico dello sviluppo neurologico caratterizzato da perdita di comunicazione verbale con capacità non verbali limitate, perdita della funzione motoria fine e grossolana (incluso l'uso intenzionale delle mani), problemi comportamentali, convulsioni, stereotipie delle mani e problemi gastrointestinali1,2. Quasi tutti i casi di RTT sono causati da mutazioni con perdita di funzione de novo nel gene legato all'X MECP2 che codifica per la proteina legante metil-CpG 2 (MeCP2), una proteina legante il DNA con un ruolo nella regolazione epigenetica dell'espressione genica3 e la cui carenza determina una maturazione e una plasticità neuronale anomale4,5,6.

La RTT colpisce principalmente le femmine (1 su 10.000-15.000 nate femmine vive)7, ma sono colpiti alcuni maschi8. Gli individui affetti dalla sindrome hanno uno sviluppo apparentemente normale per i primi 6 mesi di vita, con mancato raggiungimento delle tappe fondamentali dello sviluppo tra 6 e 18 mesi9,10. A 12-30 mesi segue un periodo di regressione con disfunzione dell'andatura, perdita delle abilità manuali acquisite e del linguaggio parlato e insorgenza di stereotipie ripetitive sulla mano1,10,11. Dai 5 anni circa fino all'età adulta, non è stata osservata alcuna regressione continua delle abilità, ad eccezione di una certa perdita della deambulazione negli anni dell'adolescenza1,10. Altri sintomi comuni includono interruzioni della respirazione durante la veglia, anomalie autonomiche, scoliosi e interesse per l'interazione sociale (intensa comunicazione visiva)1,10,11. Le convulsioni hanno una prevalenza una tantum nella RTT di circa il 90%, con un decorso di insorgenza e remissione altamente variabile, con un'età di insorgenza delle crisi che varia da <4 anni alla mezza età12. Nella maggior parte dei soggetti affetti da RTT2,13 si osservano disfunzioni gastrointestinali, inclusa costipazione sostanziale, malattia da reflusso gastroesofageo e difficoltà di masticazione e deglutizione.

Trofinetide ((2S)-2-{[(2S)-1-(2-amminoacetil)-2-metilpirrolidina-2-carbonil]ammino}pentandioico) è un analogo sintetico della glicina-prolina-glutammato (GPE), un tripeptide naturale nel cervello che viene scisso enzimaticamente dal fattore di crescita simile all'insulina 1 (rif. 14,15). Nel modello murino di RTT con deficit di Mecp2, il GPE ha parzialmente invertito i sintomi simili a RTT, ha migliorato la sopravvivenza e ha migliorato la morfologia e la funzione sinaptica16. Trofinetide è stato progettato per migliorare lo scarso profilo farmacocinetico di GPE17. In uno studio di fase 2 condotto su donne pediatriche e adolescenti affette da RTT18, il trattamento con trofinetide (200 mg per kg due volte al giorno (BID)) per 6 settimane è stato generalmente ben tollerato e ha fornito miglioramenti nominalmente statisticamente significativi (P ≤ 0,05) nella valutazione del caregiver e del medico. -misure di efficacia valutate, incluso il Rett Syndrome Behavior Questionnaire (RSBQ)19 e la scala Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I)20, rispetto al placebo. Un beneficio clinico è stato osservato anche in un precedente studio di fase 2 condotto su donne adolescenti e adulte con RTT21.